STALKER foregår i en nær fremtid. Gjennom et poetisk billedspråk og fengslende, drømmeaktige tablåer presenteres vi for et mystisk område hvor naturlovene er satt ut av kraft. Det antydes at området er et resultat av en kjernefysisk katastrofe, et meteornedslag, eller kanskje et besøk fra verdensrommet. Nå er sonen sperret av og strengt bevoktet av militære. Inn i dette farlige området følger vi karakterene Forfatteren og Professoren, som begge håper at reisen skal gi dem ny livsgnist. Med seg har de en «stalker»; en veiviser som kjenner kunsten å bevege seg gjennom det uforutsigbare landskapet. Målet for reisen er et rom i sentrum av sonen, der myten forteller at ens innerste ønsker vil gå i oppfyllelse.

STALKER kan tolkes som en allegori over forholdet mellom kunst, vitenskap og tro. Helt siden premieren i 1979 har kritikere og filmvitere lett etter skjulte meninger i filmen. Særlig sonen har fått mange forskjellige tolkninger.